À l’origine étaient les boîtes de Pétri, utilisées depuis la fin du XIXe siècle pour cultiver cellules et bactéries. Observables au microscope, ces cultures n’en restaient pas moins désespérément plates. Tout a changé avec le Matrigel, une matrice extracellulaire naturelle extraite d’une tumeur de souris. Son intérêt ? Liquide à basse température, il se transforme à 37°C en un gel riche en protéines sur lesquelles les cellules peuvent s’appuyer pour s’organiser dans l’espace.
Et cela change tout. Alors qu’elle meurt rapidement dans une boîte de Petri, une cellule souche de l’intestin s’épanouit dans une goutte de Matrigel. En quelques jours, elle donne naissance à une structure identique (bien que simplifiée) à celle d’un véritable intestin, avec une cavité centrale, des replis où se nichent les cellules souches, des parois imitant les villosités… C’est ainsi que le premier organoïde a été créé en 2008, sur l’intuition géniale de Toshiro Sato, un jeune chercheur japonais travaillant avec le généticien néerlandais Hans Clevers.
Évaluer la toxicité d’un médicament
Publiée l’année suivante dans la revue Nature, leur étude a fait l’effet d’une bombe. Depuis, le même procédé a été utilisé pour produire des avatars de foie, de rein, de poumon, de rétine ou de cerveau. « On produit des organoïdes humains essentiellement à partir de cellules souches, qu’on appelle des cellules souches pluripotentes humaines. Elles sont fabriquées à partir de cellules de fibroblaste [présent dans la peau ou les tissus, N.D.L.R.] qu’on a déprogrammées. En ajoutant des cocktails de différenciation, qui miment ce qui se passe dans la vie utérine, on arrive ensuite à différencier les différents types cellulaires », explique l’hépatologue Jean-Charles Duclos-Vallée, président de l’Institut français de biofabrication.
Le champ d’application des organoïdes est énorme. Ils permettent de reproduire en laboratoire certaines pathologies, afin de mieux comprendre leur développement ou déterminer le meilleur traitement. Ils ont permis d’accélérer les recherches sur le virus Zika ou le Covid-19. Ils peuvent être utilisés pour évaluer la toxicité d’un médicament, sans recourir à des tests sur les animaux.
Vers la simulation d’un organisme complet ?
Autre piste, explorée par le professeur Duclos-Vallée : la transplantation. « Une application clinique assez ambitieuse serait de transplanter une masse suffisante d’organoïdes à un patient qui pourrait avoir besoin d’un greffon, mais n’en a pas. Chez un patient en insuffisance hépatique, il n’y aurait pas forcément besoin d’une quantité importante de tissus. Si cela permet de remonter un peu ses facteurs de coagulation, même de 10 ou 15 %, cela peut faire une différence », reprend le spécialiste. Les premiers essais sur des souris sont encourageants.
Pour autant, les organoïdes ne sont pas des organes miniatures. Plutôt des sortes d’échantillons simplifiés, dépourvus de vaisseaux et fonctionnant en autarcie. Pour tenter d’aller plus loin, les chercheurs ont donc développé des “organes sur puces”. L’organoïde n’est plus isolé dans une bulle, mais placé sur un support permettant de faire circuler des fluides, de reproduire des actions mécaniques (étirer des cellules pulmonaires pour mimer la respiration) ou recréer les barrières biologiques. L’objectif ? Recréer l’environnement complexe de l’organe dans le corps humain. Jusqu’à peut-être, un jour, parvenir à créer un mini-organisme complet en connectant différents organoïdes.
